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盤點被FDA批準上市的中國企業license in的6個在研新
2019-09-07 09:52:24 文章來源:

7月3日,FDA批準Karyopharm公司Xpovio(selinexor)上市,用于既往接受過4線以上治療的復發難治性多發性骨髓瘤,多發性骨髓瘤是一種惡性漿細胞病。Selinexor是first in class的核輸出蛋白1(XPO1)抑制劑,是多發性骨髓瘤賽道上的新靶點,其中國市場權益由德琪醫藥在2018/5/29獨家引進獲得。Selinexor當前在國內處于II期臨床階段,有了FDA的批準,在國內上市前景的確定性無疑也會大大增強。除此之外,還有其他5款新藥被FDA批準。

通過BD(商務拓展)引進海外的在研新藥,是快速補充公司產品管線,提升公司競爭力和估值途徑之一,但是引進什么樣的項目,以什么樣的代價引起項目,就會因每家公司各自的聚焦領域、開發策略、談判能力不同而不同。當然,這之中也有海外公司作為技術的持有方和授權方挑選他們心目中最佳中國合作伙伴的考慮。

引進海外在研項目是很考驗中國創新藥企業專業能力的事情。醫藥魔方之前文章《獨家 · 中國藥企引進海外在研產品案例全景掃描》有過分析,從成本、風險、獲益幾個角度綜合考慮,中國企業更偏好于引進處于II期階段的項目,這種類型的新藥項目BD交易案例占到了統計樣本的80%。不過,即便是處于III期接近NDA的產品,也存在被最嚴監管機構FDA斃掉的可能性,所以類似德琪這種引進一個海外在研新藥的中國權益,這個新藥不久之后就被FDA批準的案例才顯得格外難得(見下表),既驗證了這些企業在選項目和BD談判方面的專業能力,也給這些企業的后續項目推進和公司成長增添了一份保障。

盤點被FDA批準上市的中國企業license in的6個在研新藥

來源:NextPharma--醫藥交易

下面,對這幾項交易做一簡單回顧

1. Zejula (niraparib)

2016/9/29,再鼎醫藥與Tesaro達成戰略合作協議,獲得niraparib在中國市場的獨家研發和銷售權,Tesaro保留可能參與niraparib在中國共同銷售的選擇權。此外,Tesaro從再鼎醫藥獲得兩個新型的處于研發階段的免疫腫瘤新藥項目海外合作的選擇權。

niraparib是一種口服PARP抑制劑,該藥最初由默沙東公司研發,后來授權給Tesaro公司,由Tesaro公司負責在美國上市銷售,最后又由Tesaro授權給楊森和再鼎醫藥。

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niraparib結構式

2017/3/27,FDA批準niraparib上市,用于接受鉑類藥物治療后完全應答或部分應答但又疾病復發的成人卵巢上皮癌、輸卵管癌和原發性腹膜癌患者的維持治療(延緩腫瘤生長)。

2018年10月,niraparib在香港上市銷售,幫助再鼎醫藥加快了商業化步伐。在中國大陸地區,niraparib的新藥上市申請于2018/12/12被NMPA受理,并于2019/1/28進入優先審評。

卵巢惡性腫瘤是女性生殖器官常見的惡性腫瘤之一,發病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌。卵巢惡性腫瘤中以上皮癌最多見,其次是惡性生殖細胞腫瘤。其中卵巢上皮癌死亡率占各類婦科腫瘤的首位,對女性生命造成嚴重威脅。由于卵巢深居盆腔,體積小,缺乏典型癥狀,難以早期發現。

據國立癌癥研究所估計,美國2017年將有22,000例上述新確診癌癥患者,14,000例死亡患者。根據國家癌癥中心基于2003至2015年的中國癌癥患者數據,卵巢癌患者5年生存率近十年來無明顯變化。中國每年新發卵巢癌患者約51,000例,死亡23,000例。傳統化療手段無法顯著延長腫瘤復發的間隔時間和生存期,晚期卵巢癌的復發率高達85%。

2. Nuzyra(omadacycline)

2017/4/27,再鼎醫藥與美國專注于四環素衍生物開發及商業化的創新公司Paratek公司與達成合作協議,再鼎醫藥支付750萬美元首付,外加一定的里程金和銷售分成,獲得Nuzyra(omadacycline,奧瑪環素)在大中華地區(包括中國大陸、香港、澳門及臺灣)的獨家開發和商業推廣許可權益。

奧瑪環素是一個新型的、口服或靜脈注射的一天一次的抗生素,作為社區獲得性細菌感染的經驗性治療,包括急性細菌性皮膚及皮膚結構感染、社區獲得性肺炎、尿路感染及其他社區獲得性感染,尤其是在處方醫生認為出現抗生素耐藥癥狀后。

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omadacycline結構式

2018/10/2,FDA批準了奧瑪環素用于社區獲得性肺炎(CABP)和急性細菌性皮膚和皮膚結構感染(ABSSSI)治療。該批準基于Paratek公司進行的多項臨床試驗,近2000名成年患者接受了奧瑪環素的治療。試驗結果表明奧瑪環素不但療效顯著,而且具備良好的安全性和耐受性。Paratek公司同時會在上市之后繼續進行治療CABP和在兒童患者中的臨床試驗。omadacycline在中國當前處于III期臨床階段。

3. Doptelet(avatrombopag)

2018/3/19,復星醫藥的子公司上海復星醫藥產業發展有限公司與Dova制藥公司達成協議,以支付首付款、里程金以及固定金額的轉移供貨費用的方式獲得了avatrombopag在中國大陸和香港的獨家開發及商業權利。此外,復星醫藥產業還將支持開發avatrombopag在中國大陸和香港用于其他適應癥(見:復星醫藥引進的這款血小板減少癥新藥,剛剛被FDA批準上市)。

Avatrombopag是由Dova Pharmaceuticals子公司AkaRx開發的口服血小板生成素(TPO)受體激動劑,能模擬TPO的作用,對血小板的產生有調節作用。

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avatrombopag結構式

血小板減少癥是血液中的循環血小板數低于正常數量的一種病癥。當患者的血小板數有中度或重度減少時,可能會發生嚴重甚至危及生命的出血,特別是在實施侵入性手術過程中。嚴重血小板減少癥患者通常需要在手術前接受血小板輸注,以增加血小板計數。

Avatrombopag曾獲得優先審評資格,治療將接受手術的慢性肝病成人患者的血小板減少癥。2018/5/21,FDA批準avatrombopag用于將進行手術的慢性肝病成年患者的血小板減少癥。2019/7/1,FDA批準avatrombopag擴展適應癥,治療慢性免疫性血小板減少癥(ITP)成人患者。

與現有藥物相比,avatrombopag具有一定優勢。比如使用安進的TPO受體激動劑Nplate(羅米司亭),患者必須每周由醫護人員注射給藥,而avatrombopag是每日口服藥物。諾華的Promacta(艾曲泊帕 )也是一種口服藥物,但它存在一定的肝臟風險,并且需要在治療期間監測肝功能,該品種2018年實現11.7億美元的收入,較2017年增長35%。

4. Xpovio(selinexor)

德琪醫藥與Karyopharm于2018/5/29簽署戰略合作協議,共同開發包括ATG-010(Xpovio,selinexor)在內的4款處于臨床開發階段的口服創新藥物。

selinexor是一種首創、口服、選擇性靶向核輸出抑制劑(SINE)化合物,通過結合并抑制核輸出蛋白1(XPO1)發揮作用,導致腫瘤抑制蛋白在細胞核內積累,這將重新啟動并放大它們的腫瘤抑制功能,導致癌細胞選擇性凋亡,同時不會對正常細胞造成顯著影響。

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selinexor結構式

2019/7/3,FDA批準selinexor上市,與地塞米松(dexamethasone)聯用,用于治療復發/難治性多發性骨髓瘤患者,是首個也是唯一一個經FDA批準的核輸出蛋白抑制劑(Nuclear Export Inhibitor),也是唯一一種可以用于治療對蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑和抗CD38單克隆抗體不敏感的多發性骨髓瘤的處方藥。

在我國,ATG-010于2019/1/28獲得NMPA的臨床批件,即將在今年8月啟動臨床試驗。據悉,除了持續推進ATG-010在多發性骨髓瘤以外的相關適應癥的研發,德琪醫藥正在組建商業化團隊,積極準備selinexor及后續產品的上市工作。

5. Tibsovo (ivosidenib)

基石藥業和Agios制藥公司2018/6/26宣布達成獨家合作與授權許可協議,獲得ivosidenib單藥或聯合治療在大中華區(中國大陸、香港、澳門及臺灣地區)針對血液腫瘤和實體瘤適應癥的臨床開發與商業化權利。

Ivosidenib是由Agios制藥公司發現并開發的一種異檸檬酸脫氫酶-1(IDH1)抑制劑。AML患者中IDH1的突變率大約6%——10%。

盤點被FDA批準上市的中國企業license in的6個在研新藥

ivosidenib結構式

2018/7/21,FDA批準ivosidenib用于治療攜帶易感IDH1突變的復發性或難治性急性骨髓性白血?。╮/r AML)成人患者,成為FDA批準的首個治療R/R AML的IDH1抑制劑。2019/5/2,該藥的適應癥擴大到年齡≥75歲或因為其它合并癥無法使用強化化療的新診斷AML成人患者。

2019/6/3,基石藥業宣布已通過第三方向臺灣衛生福利部食品藥物管理署(TFDA)提交ivosidenib用于治療成人r/r AML 的上市申請,該申請曾于2019/4/24獲得TFDA新藥優先審查資格認定。

AML是成人白血病中最常見的類型,且疾病進展迅速。在美國,每年約有2萬例新發病例,患者五年生存率約27%。在中國每年預計新發病例超過3萬例,五年生存率低于20%。在臺灣,每年新發病例約800例(每10萬人約4人),五年生存率約26%。

6. Copiktra(duvelisib)

2018/9/26,石藥集團宣布與Verastem簽訂抗腫瘤藥物Copiktra (duvelisib) 在中國(包含香港、澳門及臺灣)的獨家產品特許及合作協議。根據該協議,石藥集團同意向Verastem支付預付款項1500萬美元及最多3000萬美元的開發里程碑金(視乎于有關地區取得產品監管批準而定)。

Duvelisib是一種創新磷脂酰肌醇3激酶δ(PI3Kδ)和γ(PI3Kγ)口服雙重抑制劑。PI3Kδ和PI3Kγ為兩種已被證實有助于惡性B細胞及T細胞生長及生存的酶素。其信號通路會引起惡性B細胞與T細胞的增殖,并被視為于形成及維持有利腫瘤微環境中扮演一定角色。

盤點被FDA批準上市的中國企業license in的6個在研新藥

duvelisib結構式

Duvelisib最早被Intellikine所發現,后輾轉經過Infinity、Takeda、Abbvie之手,最后于2016年11月以較低廉的價格(Ⅲ期臨床成功后600萬美元+FDA批準后2200萬美元)全球許可給Verastem。

2018/9/24,Duvelisib獲美國FDA批準,用于治療已有最少兩次過往治療的復發性或難治性慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞瘤(CLL/SLL),以及已有最少兩次過往全身治療的復發性或難治性濾泡型淋巴瘤(FL) 的成人患者。

淋巴瘤是最常見的惡性腫瘤,CLL/SLL和FL是惰性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的常見類型。僅在美國,估計就有超68萬人患有非霍奇金淋巴瘤,其中包括將近35萬例CLL/SLL或FL。這些患者中的許多最終會復發或發展成難治性疾病。Duvelisib現時亦正在開發用以治療周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)(已獲美國FDA快速審評資格),并正在進行多項通過研究者資助的與其它藥物聯用的臨床試驗。

除了上述已經獲得FDA批準的品種,還有一些被中國藥企引進、目前處于NDA或III期臨床階段的品種,比如云頂制藥從govitecan引進的sacituzumab(美國NDA),杭州翰思生物從Onconova Therapeutics引進的rigosertib(美國III期臨床), 綠葉制藥從PharmaMar引進的lurbinectedin(美國III期臨床) 等等。

關于license in

授權新藥,主要從候選藥物確定適應癥開始,從外授權新藥(License In )進行藥物臨床的CRO(委托研發),完成臨床后再對外授權(License Out ),好醫代上有詳細說明。

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